ANÁLISE DO CONGRESSO EASL - 2008

 

Highlight e  Impressões Pessoais

Roberto Focaccia*

* Professor Livre Docente pela FMUSP

Coordenador do Grupo de Hepatites do Instituto de Infectologia Emílio Ribas

Editor Científico do “Tratado de Hepatites Virais”

O recente congresso da EASL (European Association for Study of the Liver Diseases) foi um dos maiores já organizados por essa importante sociedade européia.

Realizado na elegante cidade de Milão, contou com mais 7.500 médicos de todos os continentes e a presença de cerca de 90 pesquisadores brasileiros.

Impressionou-me o crescente engajamento de infectologistas de todo o mundo numa área que estava restrita há até alguns anos atrás aos hepatologistas. Não há mais dúvida que a questão das hepatites virais deve envolver equipes multidisciplinares pela interface que apresentam com diversas áreas do campo da saúde.

Prof. Jan-Michel Pawlotsky, Secretário Geral do EASL, comentou o enorme sucesso do Encontro que, sob sua ótica, tem vários aspectos que se evidenciam: 1) A ocorrência de um crescente interesse geral pelas doenças hepáticas em todo o mundo; 2) Um investimento maciço por novas drogas em estudos pré-clínicos pela indústria farmacêutica em relação às hepatites virais, câncer de fígado, NASH, fibrose hepática, e outros; 3) O atual dimensionamento do problema no campo da saúde pública, onde de cada 20 seres humanos um apresenta hepatite B ou C crônica, obrigando o treinamento de tantos profissionais e o envolvimento de gestores de saúde em todo o mundo pela necessidade de se criar infra-estrutura adequada de atendimento e programas de controle dessas infecções.

A extensa programação agendada, muitas vezes simultânea, impediu a observação de grande parte dos trabalhos, o que pode ser obviada pela impressão do livro de Resumos e texto das apresentações mais importantes.

Neste breve relato comentado que faço, restrinjo-me à programação que previamente agendei e pude assistir, às publicações previamente distribuídas pelo Congresso e uma excelente mídia produzida pelo Laboratório Tibotec (Jansen-Cilag), assim como às apresentações assistidas esporadicamente entre intervalos de sessões, aos simpósios satélites patrocinados pela indústria farmacêutica, e aos contatos mantidos com vários autores.

Tenho a lamentar a grande interferência da indústria farmacêutica, que sustenta o Congresso e em grande medida faz uma guerra comercial em defesa de seus produtos.

Foi preciso muito senso crítico para separar o jôio do trigo. No mais, houve muita ciência, mesmo aquela apresentada pela indústria, porém revestida de fortes tonalidades mercadológicas. 

Foram apresentados 1002 trabalhos científicos. Em sua maioria sob forma de pôsteres sendo que os mais notáveis foram selecionados para apresentação oral na presença de todos os inscritos lotados em um amplo auditório e inúmeros telões.

A agenda do congresso permitiu uma ampla discussão ao final de cada apresentação. Nem é preciso ressaltar a oportunidade que tivemos em discutir e trocar experiências pessoais com colegas de todo o mundo pelos corredores do moderno centro de convenções de Milão. 

Em meio ao Congresso correu em paralelo um excelente Curso de Pos-Graduação, lato sensu, desta vez abordando as complicações da hipertensão portal que poderemos resumir num próximo número da Revista.

Para melhor efeito didático, faço um breve resumo comentado de alguns trabalhos que julguei importantes e reunidos por temas, e em seguida um resumo comentado dos grandes estudos internacionais apresentados e das novas drogas em estudo.

Cura Clínica x Cura Microbiológica após a  RVS

Estudo de Martinot-Peignoux,  Bedossa,  Marcellin, et al.

(Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy, 2 e Service D'Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, 3 Service D'Anatomie Pathologique, France)  Abstract 808.

Em 278 pacientes tratados de HCV com PegINF alfa 2a ou 2b + Ribavirina, que tiveram RVS, não apresentaram após 17 anos da cessação do tratamento recaídas tardias, nem a presença de RNA/HCV no soro, nos monócitos periféricos ou no fígado. Os anticorpos anti-HCV foram decrescendo.

Comentários: creio de grande importância este estudo dentro da ainda controversa cura microbiológica do VHC em pacientes com Resposta Virológica Sustentada (RVS), e que coloca o estudo em confronto com alguns estudos japoneses que encontram tardiamente RNA viral em monócitos periféricos. Nossa impressão é que podemos valorizar a cura clínica porque a presença não replicativa do vírus em células fora do fígado não representa risco de reativação se o sistema imunológico está ativo e hígido, tal como ocorre com a maioria dos microorganismos que nos infectam. Da mesma forma, não há risco de contágio em pacientes clinicamente curados.

 

Manns (Medizinische Hochschule, Hannover, Germany) et al. Abstract 804.

Corrobora nesse mesmo sentido relatando cura clínica em 366 pacientes tratados com PegINF alfa 2b+Ribavirina após cinco anos de RVS.

Kelly  (Liver Unit, Birmingham Children's Hospital, Birmingham, UK ; University of Florida, Gainesville, FL,) et al. , Abstract 800,acompanharam 56 crianças tratadas com PegINF alfa 2b +Ribavirina por 24-48 semanas e RVS, apenas um apresentou recidiva após cinco anos de follow-up.

Em contrapartida, Cardoso, Marcellin et al (Hôpital Beaujon, Clichy, France), Abstract 777, acompanhando 286 pacientes cirróticos com RVS encontraram que 6% deles desenvolveram hepatocarcinoma primário (HCC) após quatro anos. Todos tinham fatores de risco (idosos, diabéticos, sexo masculino).

Ainda neste campo, Lok (University of Michigan Medical Center) et al. Abstract 101 encontraram evolução para o HCC em 19% de 1043 pacientes tratados não respondedores (41% com cirrose) tratados com doses de manutenção do PegINF alfa por três anos (desdobramento do Estudo HALT-C).

·        Regressão das Lesões Histológicas e Reversibilidade da Cirrose Pós-Tratamento com Interferon. Antifibribrinogênicos.

Apenas alguns trabalhos isolados e experimentais foram apresentados ou discutidos sobre antifibrinogênicos além do INF, como grande esperança para produzir reversibilidade na cirrose hepática.

Reyes-Gordillo et al. (Departamento de Fisiologia, Biofísica y Neurociências, 3Departamento de Patologia Experimental; Cinvestav-IPN, México), Abstract 258, mostraram o efeito antifibrótico da droga Curcumin em fígados de ratos. A droga atua reduzindo a produção do TGF-β.

Kohno et al. (Department of Surgery, University of Tsukuba, Tsukuba, Japão), Abstract: 523, Abstract 476, Abstract: 430; Abstract: 268 mostraram fortes evidências da ação das plaquetas em reduzir a fibrose e induzir a proliferação de hepatócitos em ratos, mesmo em condições de depleção das células de Kupffer. Ressaltam a ação farmacológica da eritropoietina na estimulação da produção de plaquetas.

Mallet et al. (Université Paris Descartes, Paris, INSERM U.567,  Hôpital Cochin, Hepatologie, Paris) Abstract 12

Os autores acompanharam por 10 anos 89 pacientes tratados com PegINF alfa +RBV, observando a regressão da fibrose hepática. Em 22/39 pacientes com cirrose e Child A houve reversibilidade da cirrose com regressão da fibrose em 2-4 graus do METAVIR, sendo que dois deles eram recidivantes tardios. Cerca de 13/89 evoluíram para HCC, significativamente em maior número nos que não tiveram RVS. Todos que tiveram regressão da fibrose não tiveram complicações. 22,4% dos não respondedores morreram ou foram transplantados.

Cardoso, Marcellin et al. Abstract: 778 relataram que 11/24 pacientes com F4 (METAVIR) e RVS tiveram regressão da cirrose (46%) em até três pontos do METAVIR, contra 16% dos pacientes que não tiveram RVS. Dos pacientes com fibrose (F1-F3) e RVS 36% tiveram regressão da fibrose. Dos que não tiveram RVS houve regressão em 16% e 63% progrediram para cirrose.

Prieto et al. (Gene Therapy And Hepatology - CIMA/University Hospital, Pamplona, Espanha), Abstract 89,  testaram em ratos o Fator-I de Crescimento de Hepatócitos (IGF-I) através de vetor viral baseado no Simian Vírus 40 (rSVIGF-I). Os resultados indicaram que a cirrose estabelecida pode ser revertida pelo IGF-I. O Fator rSVIGF-I são vetores promissores para o tratamento da doença.

Comentários: o estudo de Kohno et al. e o de Mallet et al reforçam importantes conceitos anteriores que demonstram a capacidade antifibrinogênica do Interferon e a maior resposta histológica em pacientes com RVS. Portanto, corrobora estudos de Poynard que mostrou a  possibilidade da regressão da fibrose e a reversibilidade da cirrose em pacientes tratados com INF e, até mesmo, em menor proporção pacientes sem RVS.

Estes estudos confirmam o que verificamos na prática clínica, e demonstram ainda que os pacientes HCV crônicos mesmo com cirrose podem alcançar resposta histológica após tratamento com PegINF alfa + RBV, mesmo quando não alcançam resposta virológica, ainda que em menor percentual.

Dr. Jesus Prieto trouxe mais uma esperança para pacientes com cirrose descompensada, onde o transplante hepático é a única conduta previsível, permitindo o retardo na evolução da doença até o procedimento cirúrgico.

Penso que, mais uma vez, a falta de motivação econômica desinteressa as grandes indústrias farmacêuticas no investimento de drogas que desaceleram a progressão da fibrose avançada e que possam reverter o quadro da cirrose instalada.

Ação da Ribavirina

Barker et al. (Southampton General Hospital, Southampton, UK), Abstract 11,testaram o efeito da Ribavirina em diferentes concentrações em marcadores de maturação das células dendríticas (HLADR, CD83, CD86, CD40), as quais tem uma participação ativa na ligação entre a imunidade inata e adquirida, e a secreção de citocinas de doadores normais e com HCV crônica. Usando células plamocitóides, que são as principais produtoras de INF alfa em resposta a infecções virais. A ribavirina não teve qualquer efeito sobre a maturação das células dendríticas, mas produziu supressão da produção do TNFα . Isto pode explicar a redução no processo inflamatório da ribavirina em monoterapia. A redução da produção do INFα de células dendríticas tratadas, por motivos ainda a serem esclarecidos, pode explicar a ausência de efeito da ribavirina em monoterapia sobre a carga viral e a RVS.

Christensen et al. (Department of Infectious Diseases, Odense University Hospital, Odense, Denmark), Abstract 10. Dentro do estudo NORDynamic trial, uma pesquisa randomizado com 382 pacientes de 31 centros da Dinamarca tratados com PegINF alfa 2a + RBV (COPEGUS), constaram que níveis mais elevados de RBV nas primeiras quatro semanas elevam significativamente a RVS.

Poordad et al. (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA), Abstract 996, relataram resultados de um estudo de fase IIb com uma pró-droga da Ribavirina produzida pelo Laboratório Valeant, Taribavirin, já avaliada pelos estudos VISER1/VISER2 de fase III, agora comparando com a Ribavirina estratificada por peso corporal e carga viral em pacientes HCV genótipo 1, naïves. Os resultados mostraram que a Taribavirina administrada com 20 e 25 mg/kg apresentou redução estatisticamente significativa da anemia.

Comentários: o primeiro trabalho vem demonstrar a ação antiinflamatória da ribavirina e pequena ação da droga em monoterapia sobre a carga viral e a RVS em decorrência da redução na produção de INFα em células tratadas. Trabalhos anteriores demonstraram uma fraca ação da droga em monoterapia sobre a regressão da fibrose, ainda que possível. Na prática clínica, o uso de RBV em monoterapia administradas em pacientes cirróticos ou fibrosantes rápidos não respondedores ao PegINF alfa, tem sido objeto de discussão como tratamento alternativo de suporte até que novas drogas estejam disponibilizadas. O estudo, a meu juízo, sugere fortemente a necessidade de um grande trial que possa quantificar o benefício da droga nessas circunstâncias, reduzindo a inflamação e hipoteticamente reduzir ou inverter a velocidade de evolução da fibrose por alguns anos.

Poucos e inconclusivos estudos têm sido realizados em pacientes nessas circunstâncias. Parece óbvio que a RBV é uma droga “órfã”, já que sem patentes não desperta interesse da grande indústria farmacêutica.

O segundo trabalho reproduz o que já é quase um consenso. Trouxemos à discussão para expor nossa opinião de que não qualquer estudo na literatura comparando eficácia e efeitos colaterais entre os dois principais produtos de marca (COPEGUS e REBETROL) e, sobretudo sobre os similares disponibilizados por órgão governamentais os quais não possuem qualquer experiência prévia em trabalhos clínicos. Poderíamos hipotizar que os gestores de saúde (falo especialmente do Brasil) podem estar eventualmente gastando fortunas com o PegINF alfa e impedindo resultados melhores ao adquirir similares da RBV de eficácia desconhecida.

O terceiro trabalho é promissor em vista da importância da manutenção de altas doses de ribavirina para se alcançar RVS, muitas vezes impeditiva pelo efeito anemia. Lembro que a Ribavirina permanece até 40 dias dentro da hemácea, causando hemólise mesmo após suspensão da droga por esse período, assim como a redução da RVS quando não se dispõe de eritropoietina para estimular a produção de hemáceas e impondo a necessidade da redução da dosagem da ribavirina.

·        Tratamento de Pacientes com ALT Normal

Puoti (Marino Hospital, Roma) et al., Abstract 826, avaliaram 88 pacientes com ALT normal tratados com PegINF alfa+RBV com RVP em 63 (24 com genótipo 1 e 39 com genótipo 2) e RVS em 37/39 com genótipo 1 e 20/24 com genótipo 2. Concluem que o tratamento com PegINF alfa = RBV em pacientes com ALT normal é eficaz e seguro.

Comentários: o estudo parece confirmar trabalhos anteriores e a impressão clínica de que não é critério de exclusão ao tratamento pacientes com HCV e ALT normal.

·        Beta Bloqueadores na Hipertensão Portal

Ripoll et al. (Yale University, School of Medicine), Abstract 260, apresentaram estudos em animais com beta-bloqueadores sobre o fluxo arterial hepático e o efeito sobre a hipertensão portal. Os resultados mostraram um significativo efeito conduzindo a uma redução da hipertensão porta por mecanismo de modulação de β-receptores adrenérgicos no fluxo arterial hepático semelhante a outros vasos esplênicos.

·        Resistência Insulínica e Metformina

Jover et al. (University Hospital of Valme, Sevilha, Espanha), Abstract 290,  estudando 118 pacientes cirróticos com varizes de esôfago demostraram que a resistência insulínica medida pelo HOMA constituiu fator preditivo importante de sangramento digestivo alto. Acompanhados por 23+/- 14 meses, 45 tiveram sangramento digestivo alto. 28% dentre estes tinham HOMA>4 e 8% tinham HOMA menor que 4.

Romero-Gomez et al. (Hospital Universitário de Valme, Sevilla, Espanha), Abstract 1001, estudaram 125 pacientes com HCV crônica e HOMA>2 (resistência insulínica) sendo 61 tratados com PegINF alfa 2a +RBV (100-1200 mg/dia) + 425 mg de Metformina cada 12 horas durante o primeiro mês, e depois 850 mg cada 12 horas até a 48a semana (grupo A). Outro braço foi administrado PegINF alfa 2a +RBV + placebo (grupo B). Na semana 12 negativaram o RNA 65.3% dos que tomaram Metformina vs. 52.5% do grupo placebo. E na semana 24, respectivamente, 90% vs. 78% A terapia tripla foi bem tolerada. 34% do grupo A tiveram distúrbios gastrintestinais vs. 11.4 % do grupo placebo.

·        Tratamento da HCV com F-0 E F-1 (METAVIR)

Iacob et al. (Gastroenterology and Hepatology Center, Fundeni Clinical Institute, Bucharest, Romênia), Abstract 796, avaliou em 260 pacientes a resposta virológica sustentada em pacientes jovens com fibrose F-0 e F-1, genótipo 1, carga viral baixa, com PegINF alfa 2a ou 2b + Ribavirina. A resposta virológica precoce foi de 88,1% e a resposta virológica sustentada de 74,2%. Uma análise multivariada indicou como marcadores independentes preditivos positivos de boa resposta: idade inferior a 50 anos; carga viral inicial inferior a 400.000 UI/mL; ALT maior que 2 vezes o limite superior de normalidade.

Comentários: este estudo levanta uma intrigante questão. Por muito tempo foi consenso de que tratar com um imunoestimulante (INF) pacientes com lesões mínimas poderia despertar o sistema imunológico e dar início às lesões hepáticas. Muito se falou do perigo de se iniciar tratamento com INF muito precoce. O próprio governo brasileiro não disponibiliza o tratamento senão para pacientes com fibrose F-2 (METAVIR) alegando questões de farmacoeconomia e falta de indicação pelo Consenso do FDA de 2002.

Posteriormente, nós envolvidos com as hepatites começamos ser alertados por muitos médicos patologistas sobre o risco de deixar sem tratamento pacientes com processos necro-inflamatórios elevados (A-3) porque sabidamente a inflamação evolui em longo prazo para fibrose.

Tudo foi muito contraditório porque é notório que quanto mais precoce se trata uma infecção, tão mais eficaz é resposta terapêutica. Essa pergunta embaraçava muito de nós ao sermos questionados pelos pacientes.

Não tardou a surgir um número significativos de casos de fibrosantes rápidos, desprovidos de quaisquer co-fatores conhecidos de risco, que evoluíram em menos de três anos para cirrose.

Por outro lado, pacientes que não dependem do SUS e desejavam ser tratados precocemente nos surpreendiam com excelentes e rápidas respostas virológicas sustentadas.

Agora surge um trial, ainda que metodologicamente modesto, mas simples o suficiente para lançar uma luz muito forte a abalar convicções.

A meu juízo, já está retardado a realização de clinical trials incluindo pacientes com lesões mínimas. Talvez, posamos estar despertando para uma solução mais simples, econômica e eficaz de controlar o grande problema de saúde pública das hepatites virais C crônicas.

·        Esquemas Alternativos. Retratamento. Novas Drogas

Nitozoxamide

A Nitozoxanide (NTZ) é uma droga aprovada pelo FDA para tratamento de Criptosporidium e Giárdia e que mostrou atividade in vitro contra o HCV e HBV. Não disponível ainda no Brasil. Rossignoll et al. (Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA), Abstract 68, estudaram a eficácia e segurança da droga em associação com PegINF alfa 2a +RBV em 120 pacientes com HCV, genótipo 4, divididos em Grupo A: 40 pacientes, tratamento padrão com PegINF alfa + RBV; Grupo B: 28 pacientes com NTZ por 12 semanas com NTZ+PegINF alfa por mais 36 semanas; Grupo C: 28 pacientes com NTZ por 12 semanas seguidas por NTZ + PegINF alfa +RBV por 36 semanas.

A RVS foi respectivamente: 45%, 64% e 79%.

Silibina (Silimarina)

Ferenci et al. (Medical University of Vienna, Vienna, Áustria), Abstract 63.

A Silibinin é um flavonóide extraído da planta silvestre Cardo (Silibum marianum G.). Usada no folclore médico revelou ação potente contra o VHC.

Ferenci administrou a 16 pacientes não respondedores, 10 mg E.V. de Silimarina em monoterapia sete dias antes do tratamento com PegINF alfa 2a +RBV + Silimarina 140 mg, duas vezes por dia, V.O. O tratamento monoterápico reduziu significativamente a carga viral e a ALT mostrando alta potência contra HCV. Poucos efeitos colaterais gastrintestinais. È desconhecido seus mecanismos de ação. Sugere-se trials com os novos antivirais.

Interferon-alpha-2B (IFN-ALPHA-2BXL)

Trepo et al. (Hotel Dieu Hospital, Lyon,França), Abstract 62, apresentaram estudo de fase I-b sobre um PegINF alfa 2b modificado, estudado em comparação ao PegINF alfa 2b, mostrando segurança e eficácia mais favorável. Encontra-se agora em fase II e necessitam estudos clínicos maiores.

Debio 025 Inibidor da Ciclofilina

Flisiak et al. (Department of Infectious Diseases, Medical University, Bialystok, Polônia) demonstrou uma importante ação associada ao PegINF alfa 2a contra HCV crônica, pacientes naïves. Trata-se de um inibidor da enzima ciclofilina. Estudos anteriores já haviam demonstrado sua eficácia contra o HIV e co-infecção HIV-HCV. Outra esperança no horizonte terapêutico.

Sinvastatina

Abraldes et al. (Abstract 55) Num estudo multicêntico na Espanha testaram a droga sinvastatina, na posologia de 20 mg/dia aumentando para 40 mg/dia a partir do 150 dia até completar um mês, em 59 pacientes randomizados com HCV e cirrose hepática. Usaram um braço com placebo para efeito comparativo. Outro braço já em uso de beta-bloqueador adrenérgico foi mantido em associação com a droga de estudo. Foi estudado a hemodinâmica sistêmica e esplênica, variáveis da função hepática, e a segurança durante e após o tratamento. A sinvastatina decresceu significativamente o gradiente de pressão venosa hepática sem efeitos deletérios sobre a hemodinâmica sistêmica. Houve decréscimo na perfusão e resistência hepática. A redução da hipertensão porta foi observada também nos pacientes em uso de beta-bloqueador. Nenhuma alteração foi encontrada no grupo placebo. Os autores sugerem estudos de longo termo e ressaltam o claro potencial da droga no tratamento da hipertensão portal por cirrose.

·        Grandes Estudos Multicêntricos

Comentários prévios

A meu julgamento, os grandes estudos multicêntricos internacionais patrocinados pela indústria farmacêutica são de grande valor pelo rigor e pelo tamanho da amostra estudada que sem o enorme investimento feito pela indústria não seriam possíveis de serem realizados. Entretanto, a meu juízo de valor indicam tendências, cujos resultados não podem ser considerados em número absoluto como o marketing das empresas vendem o produto estudado. Os fatores interferentes nos resultados dependem sempre de uma multiplicidade de fatores interferentes individuais sobre a resposta virológica, inerentes ao vírus, ao hospedeiro e a fatores externos (idade, sexo, etnia, genótipo, quasispécies, mutantes, toxinas e contaminantes, carga viral, resposta imunológica individual inata e adaptativa e resistência eventual inata ou adquirida, co-fatores de risco, nível plaquetário, fatores genéticos, obesidade, esteatose e esteato-hepatite, hábitos dietéticos e de padrão de vida, álcool, drogas ilícitas, nível de ferritina hepática, co-morbidades, desenvolvimento de síndromes metabólicas e auto-imunológicas durante o tratamento,) que tornam impossível padronizar o material de estudo já que não há dois seres humanos idênticos, mesmo ou excluir os fatores interferentes por análise multivariada pelo grande número de fatores e o desconhecimento de todos eles.

Eles nos dão percentuais aproximados da resposta terapêutica, que do ponto restrito estatístico são apenas tendências. Possivelmente a execução de dez estudos com metodologias idênticas nos fornecerá dez resultados aproximados, porém diferentes. Exemplo disso é visto na prática clínica diária em que os nossos resultados nem sempre são iguais aos alcançados pelos grandes estudos.

Estudo REPEAT

Coordenado por Marcellin et al. Estudo internacional multicêntrico avaliando 847 pacientes não respondedores ao PegINF alfa 2b +Ribavirina, que receberão 72 semanas de PegINF alfa 2a+Ribavirina, tiveram resposta virológica precoce à semana 12 em 13-16% conforme o braço do estudo. Pacientes que receberam dose de indução de 360 mcg de PegINF alfa 2a+Ribavirina tiveram as melhores respostas. O estudo mostra evidências de que esquemas alternativos a não respondedores podem ser parcialmente eficazes enquanto não puder se dispor de novas e melhores drogas, otimizando as atualmente em uso.

ESTUDO IDEAL

Foi o maior estudo comparativo sobre a eficácia e segurança entre os dois peguilados (2a Pegasys® e 2b PegIntron®) comercializados e entre duas posologias do PegINF 2b, a pedido do FDA e patrocinado pela Schering-Plough.

Estudo de fase III-b envolveu 118 centros americanos, incluindo 3070 pacientes naïves, genótipo 1, cargas virais >600.000 UI/mL, idade média de 45,7 anos, com até 125 kg de peso corporal, randomizados, duplo-cego nos grupos PegIntron, com controle clínico e estatístico de pesquisadores clínicos e bioestatísticos independentes de três universidades diferentes.

Sulkowski (Viral Hepatitis Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore,USA) et al. coordenaram o estudo. Abstract: 991

Os dois grupos tinham dados demográficos semelhantes. Foram divididos em três braços: A) 180 mcg semanal de PegINF 2a; B) 1,0 mcg semanal de PegINF 2b; C) 1,5 mcg de PegINF 2b. Todos receberam Ribavirina (COPEGUS entre 800 e 1400 mg por dia, padronizado inicialmente por kg de peso corporal ajustando-se a dose no decorrer do estudo, que ocorreu em 17% dos pacientes. O grupo A recebeu a RBV produzida pela Roche (COPEGUS®) e os demais grupos pela RBV produzida pela Schering-Plough (REBETROL®). Os tratamentos foram programados para 48 semanas e seguimento por mais 24 semanas. O endpoint foi a RVS.

O grupo Pegasys teve 41% de RVS, o grupo PegIntron 1,5 mcg teve 40% de RVS e o grupo PegIntron 1,0 mcg teve 38% de RVS. Não houve diferenças estatisticamente significantes. Quando distribuídos os resultados de RVS por faixas de peso corporal: 40-65 kg, >65- <75 kg; 75-85 kg; >85-105 kg e >105 kg, o PegINF 2a foi superior apenas na faixa entre >75-85 Kg.

Considerando a resposta virológica precoce e a RVS, o grupo A teve 31,5% de recidivas, o grupo B 20% e o grupo C 23,5%.

A conclusão do estudo mostrou que não há superioridade entre os três esquemas.

E o PegINF 2a apresentou mais recidivas que o PegINF 2b.

Após apresentação aguardada com grande expectativa pelos participantes houve muito debate. Foi questionado o critério metodológico de administração da Ribavirina, a qual teria sido dada posologia inferior ao grupo 2a. Os autores sustentaram que a RBV foi administrada por kg de peso e que no grupo de 17% de pacientes que tiveram redução de dosagem no decorrer do estudo o grupo PegINF 2a foi favorecido.

Comentário: este é o único trabalho multicêntrico comparativo entre essas dois Interferons, envolvendo grandes universidades, realizado a pedido do FDA, extremo rigor metodológico possível, e controle externo. O estudo vem de encontro com minha opinião pessoal de que: 1) é impossível considerar resultados em que há uma multiplicidade de fatores de confusão que implicam numa resposta absolutamente individual frente à droga estudada. A impressão clínica que tenho, e recolho a mesma impressão de um sem números de colegas do Brasil e do exterior é que as duas drogas (Peg2a. e Peg 2b) tem pequenas diferenças na prática diária, seja quanto ao resultado esperado, seja quanto aos efeitos colaterais. As duas são confiáveis e é impossível assegurar uma superioridade a qualquer uma delas.

São inúmeros trabalhos pequenos, geralmente realizados em centros de menor expressão a concluir que uma das drogas é superior à outra. Ou que retratando com a outra em não respondedores se ganha em eficácia. Pura guerra mercadológica.

A propósito, pouco antes da apresentação do estudo IDEAL foi apresentado trabalho comparativo realizado por Ascione, do Hospital Carderelli de Nápoles,

Com conclusões altamente favoráveis ao Peg 2a. Tratava-se de um protocolo pequeno com 320 pacientes estudados em 2002, sem controle externo, e cujo autor muito questionado após sua apresentação já não lembrava de muitos dados pertinentes ao estudo. Outros estudos menores do mesmo tipo de expressão também já foram publicados na literatura médica em favor ora do Peg 2a. ora do 2b, sempre com alguma vantagem a um deles.

Estudo COPILOT

Afdhal et al. (Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA) et al. Abstract 3 comparam baixas doses de PegINF alfa 2b (0,5 mcg/kg/semanal) com colchicina (0,6 mg/2 vezes por dia) durante 4 anos em 555 pacientes HCV em fase avançada de cirrose e não respondedores ao PegINF alfa+Ribavirina. Os endpoints primários foram: insuficiência hepática, morte, transplante, sangramento digestivo alto e hepatocarcinoma. A colchicina foi superior a todos os endpoints, exceção às complicações da hipertensão portal. Os autores sugerem a recomendação do PegINF em pacientes com hipertensão portal.

Comentário: mais uma vez, a questão dos fatores interferentes, que na condição clínica dos pacientes incluídos se multiplicam significativamente, impedindo qualquer avaliação estatística. A recomendação dos autores é duvidosa.

Estudos de Inibidores de Proteases e Polimerases

Os inibidores enzimáticos do vírus da HCV foram as grandes vedetes do Congresso. Aguardados por alguns anos, foram apresentados vários deles. Alguns ainda em fase I e II, entretanto pelo menos três deles já em fase de experimentação clínica em trials multicêntricos. Todos serão agora testados em associação com PegINF alfa e Ribavirina por um período curto de um mês no início ou intermediando o tratamento com PegINF alfa+RBV. O motivo decorre da constatação de que essas drogas desenvolvem, em variados graus, resistência ao HCV.

Estudo Telaprevir (VX06-950- Jansen/Roche)

Mchutchison (Duke Clinical Reseach Institute and Duke University, USA) et al. Abstract 4 apresentaram os resultados de estudo de fase II, randomizado, contra controle placebo do Telaprevir (TVR) na dosagem de 750 mg cada 8 horas associado a PegINF alfa 2a  180 mcg semanal e Ribavirina 1000-1200 mg/dia (PR) em pacientes HCV naïves, genótipo 1 sem cirrose. Foram 250 pacientes divididos em quatro braços de estudo combinando esquemas diferentes e incluindo grupo controle que recebeu PR+placebo.

Tiveram Resposta Virológica Precoce (RVP) na 4ª. semana em todos os grupos de estudo 79% dos pacientes contra 39% do grupo controle. Não tiveram RVP na semana 12 em todos os grupos de estudo 9% contra 57% do grupo controle. Na semana 48, 65% dos pacientes tiveram RVS contra 45% do grupo controle. Dos que tiveram RVP na semana 24 tiveram maior RVP do que na semana 12 (61% x 35%). Descontinuaram por efeitos adversos: 13% nos grupos que receberam TVR/PR contra 3% do grupo controle (PR).

Os resultados sugerem forte potencial para RVS em pacientes com genótipo 1. A análise final será completada quando todos os pacientes tiverem completado 24 semanas de follow up pós tratamento.

Estudo SPRINT-1 (Boceprevir ® - SCH-503034)

Kwo et al. (Indiana University School of Medicine, Indianapolis), Abstrat 104 (apresentado em  “Late Breaking Posters”), coordenou estudo de fase II, internacional, patrocinado pela Schering-Plough, para avaliar a eficácia e segurança do Inibidor de NS3 Protease, Boceprevir®, com PegINF alfa 2b em 595 pacientes do genótipo 1 não respondedores precoces ao PegINF alfa +Ribavirina.

Todos receberam PegINF alfa 2b (1,5 mcg/kg/semanal) alfa-2b (1.5µg/kg/semanal) + Ribavirina (800-1400 mg/dia) + Boceprevir (B) 100/200/400 ou 800 mg, via oral, duas vezes/dia, ou B 400/R; O controle foi feito com Placebo e administração de Boceprevir (400/800) à semana 17 para não respondedores ao PegINF/R à semana 12. O endpoint foi a RVS seis meses após o final do tratamento. Os resultados parciais foram apresentados, em razão de pacientes que ainda não haviam completado 24 semanas de follow up pós-tratamento.

A análise de segurança foi realizada por um Comitê externo independente.

Doses mais baixas foram menos efetivas e resistentes ao Boceprevir com baixa dosagem de Ribavirina.

A análise parcial de RVP aos 12 e 28 semanas demonstra boa tolerância ao Boceprevir em doses mais altas (800 mg) e que a resposta virológica foi mais efetiva em pacientes sem indução do Boceprevir do que os induzidos.

A RVP à semana 12 foi de 79% em pacientes com indução de dose de Boceprevir; 69% nos pacientes induzidos; 54% nos que receberam baixas doses de Ribavirina e 34% nos controles sem Boceprevir.

Estudo R1626 (Roche)

Nelson (University of Florida, Gainsville, USA) et al. Abstract 993, coordenaram estudo sobre o R1626, um novo nucleosídeo análogo inibidor da polimerase do HCV, patrocinado pela Roche, em fase II-a para avaliação de segurança e eficácia em associação com PegINF 2a (180 mcg/semanal +Ribavirina (1000-1200 mg/dia). Trata-se de uma droga ativa contra todos os genótipos, não metabolizada pela enzima citocromo P450 e de alta resistência de barreira genética. Foram estudados em 104 pacientes naïves, genotipo 1.

Quatro braços: A) 1500 mg/2 vezes por dia + PegINF2a; B)3000 mg + Peg-INF 2a; C) 1500 + PegINF 2a +RBV; PegINF +RBV. Após quatro semanas todos receberam PegINF 2a +RBV por 48 semanas. Grupo Controle) PegINF2a +RBV.

Após 48 semanas alcançaram negativação da carga viral 84% no Grupo A, 66% no Grupo B e 54% no Grupo C, contra 65% no Grupo Controle.

Não houve desenvolvimento de resistência.

R7128

Lalesari (Duke Clinical Research Institute and Duke University, Durham,USA) et al. coordenaram estudo com um potente nucleosídeo análogo inibidor da polimerase do HCV, em estudo multicêntrico americano, patrocinado pela Roche e Pharmasset, em associação com PegINF 2a (180 mcg/semanal) +Ribavirina (1000-1200 mg/dia). Foram utilizados 1500 mg/ duas vezes por dia, via oral em 20 pacientes e 5 com placebo, alcançando resposta virológica rápida na maioria dos pacientes. Não houve efeitos adversos importantes, revelando alto potencial de utilização clínica.

PARTE II - HEPATITE VIRAL B

Neste momento atual o tratamento da Hepatite Viral B (HBV) passa por um importante período de avanço com novos nucleosídeos e nucleotídeos análogos já em fase II e III de experimentação, cujos trabalhos iniciais foram apresentados no Congresso.

Entretanto, muitas questões ainda permanecem em aberto para a adequada compreensão clínica dos resultados alcançados, esquemas posológicos, e outros, como pode ser visto no Quadro 1.

Quadro 1. Aspectos relevantes em aberto interferentes na infecção e tratamento da HBV.

Melhor definição do “endpoint” do tratamento.

Importância do genótipo viral na patogênese e terapêutica.

Melhor compreensão do mutante pré-core e da resistência viral às drogas.

Fatores que disparam a fase imunoativa.

Melhor compreensão dos fatores virais, do hospedeiro e do meio ambiente interferentes na evolução da infecção e do tratamento.

Quem deve ser tratado? Quando começar o tratamento? Qual a droga ou drogas de primeira escolha?

Esquemas terapêuticos duplos e/ou triplos versus monoterapia.

A resistência cruzada potencial com anti-retrovirais

Muitos trabalhos experimentais referentes à virologia e à imunopatogenia da infecção pelo HBV foram apresentados, vindo a acrescentar lentamente outros conhecimentos que reverterão no futuro em aplicações na área clínica.

Para melhor efeito didático, faço um breve resumo comentado de alguns trabalhos que julguei importantes e reunidos por temas, e em seguida um resumo comentado dos grandes estudos internacionais apresentados e das novas drogas em estudo.

Exaustão e Restauração de Células T HBV-Específicas.

Os linfócitos T HBV-específicos têm um papel crucial na patogênese da lesão histológica e na depuração viral. A exposição prolongada dos antígenos virais provoca uma exaustão dos linfócitos T CD4 e CD8 específicos.

Um grupo da Universidade de Parma (Itália) coordenado por Fisicaro - ABSTRACT 5 -utilizou anticorpos específicos contra marcadores de exaustão (PD-1) e marcadores de memória (CD127), alcançando elevação do interferon-gama e interleucina -2 produzido pelas células CD4 e CD8 periféricas e intra-hepáticas, sugerindo que, especialmente, o anticorpo PD-1 poderia ser utilizado em esquemas terapêuticos futuros.

Carga Viral como Fator Preditivo de Reativação em Portadores Inativos.

Baseado nos guidelines atuais que sugerem controles de ALT semestrais para detectar eventuais reativações de portadores inativos de HBV, definidos como AgHBe-negativos, AgHBe positivos, ALT normal e DNA-HBV menor 2.000UI/ mL, Seo et al. (Universidade de Seoul-Coréia) demonstraram que a dosagem da carga viral tem melhor valor preditivo de reativação em portadores inativos, quando o DNA-HBV “baseline” é maior que 200UI/mL e menor que 2.000 UI/mL. – ABSTRACT 667.

Presença de Quasiespécies e Mutantes Resistentes Pré-existentes.

Kim  et al. (Universidade de Seoul-Coréia) encontraram mutantes resistentes na região Polimerase em seis pacientes naïves, com mais de seis substituições de porções genômicas. Na análise de 100 clones desses vírus selvagens encontraram de 30 a 58 substituições genômicas. No paciente 1: 1% em L180P e 2% em V173L. Paciente 2: 1% em T128I e 181T, 2% em V173A. Intrigantemente, 1% em L180M que sabidamente é o site de resistência à Lamivudina. No paciente 5, 1% em L180M, A181T e M204V. No paciente 6: 2% em M204I e 1% no M204V. Os pacientes 2 e 3 foram encontrados 1% e 8%, respectivamente, no site de resistência ao Adefovir, Q215P. Com relação ao Entecavir foi encontrado 1% de substituição no site I169L no paciente 1. Novas mutações foram encontradas em sites ainda desconhecidos (60% no T38A, 47% no Y124H, 98% no I224V, 34% no D134E e 67% no R242A) em vários pacientes.

Os autores sugerem que a detecção precoce antes do início do tratamento poderia ser um caminho para minimizar o desenvolvimento e disseminação de resistência a drogas.

Fung et al. (Universidade de Toronto) –ABSTRACT 688 – testaram 75 pacientes AgHBe positivos e negativos naïves de NA (sendo 10% tratados com Interferon), seqüencialmente atendidos no Mount Sinai Hospital de Toronto, com idades entre 38 +/- 15 anos, 87% asiáticos, com DNA/HBV = 5,7 +/- 2,3 cópias/mL, genótipos A, B, C, e D respectivamente 4%, 30%, 54% e 6%%. Foram encontradas as seguintes mutações: L80V/I: 7 casos; V173L: 1 caso; L180M: 7 casos; M204V/I: 13 casos; T184G: 3 casos; S202I: 5 casos; M250V: 3 casos.

Os autores sugerem que, face à alta resistência genômica prévia à Lamivudina em pacientes naïves de NA, não mais deveríamos iniciar a terapêutica com Lamivudina.

Comentário: A resistência aos núcleos(t)ídeos análogos tem sido um dos grandes fatores adversos para a eficácia dos nucleo(t)ídeos análogos. O uso continuado de nucleosídeos análogos inibidores da transcriptase reversa tem gerado resistência genômica com alta freqüência, por vezes de forma cruzada contra outros núcleos(t)ídeos análogos.

Aqui entre nós, o Dr. João Renato Rebelo Pinho, no Laboratório do Hospital Albert Einstein já encontrou resistência primária à Lamivudina e ao Entecavir em dois pacientes nossos.  O trabalho de Fung revela com boa casuística, podendo se dimensionar a importância do problema com relação ao estabelecimento adequado da conduta terapêutica inicial.

Por outro lado, o maior “gargalo” entre nós para a prática clínica correta reside na dificuldade de disponibilidade dos testes na rede pública (falta de Kits para carga viral, de genotipagem, de teste de resistência).

Associação de Núcleos(t)ídeos Análogos Inibidores da Transcriptase Reversa

Poucos trabalhos foram apresentados. Dois deles chamaram a atenção.

1) Shaw, Sozzi e Locarnini (Melbourne-Austrália) –ABSTRACT 699, testaram a resistência por fenotipagem e testes antivirais “in vitro” de clones de vírus selvagens e vírus de um paciente que havia desenvolvido resistência subseqüente ao Adefovir, Lamivudina e Entecavir, isoladamente ou em associação. Comparado aos vírus selvagens, os resistentes às multidrogas mostraram aproximadamente 5,10 e 20 vezes mais aumento na resistência, respectivamente, ao Adefovir, Tenofovir e Entecavir. Mas apresentaram cerca de 90% na redução na capacidade de replicação em relação aos vírus selvagens. A atividade antiviral “in vitro” de drogas pareadas, tanto de vírus selvagens como os resistentes mostraram uma ação aditiva ou sinérgica em baixas concentrações, porém antagônicas quando em altas concentrações virais.

Os autores concluíram que: a) A fenotipagem e os testes antiviriais usando combinações de drogas poderiam fornecer as bases para um adequado tratamento combinado; b) A terapêutica combinada de drogas para tratamento inicial é provavelmente mais efetivo do que substituir ou acrescentar novas drogas quando se desenvolve resistência no tratamento monoterápico.

2) Delepee et al. (Universidade D'Orleans, França) - ABSTRACT: 576-desenvolveram um método analítico para determinação simultânea de Lamivudina, Adefovir, Entecavir e Tenofovir no plasma, por cromatografia líquida permitindo a determinação simultânea de drogas antivirais. O método é de fácil aplicação, podendo melhorar o monitoramento da terapêutica combinada.

Resistência Insulínica e HBV.

O diabetes mellitus ocorre cerca de quatro vezes com maior freqüência em hepatite crônica do que na população geral. A maioria dos estudos foi realizada em pacientes portadores da hepatite C. Kumar et al. (Nova Delhi, Índia) - ABSTRACT: 659, verificaram que os marcadores de resistência insulínica (C-peptídeo-insulina, HOMA-IR, HOMA-β, em pacientes com HBV. Em 69 pacientes HBV crônicos encontraram os níveis mais altos de insulina nos pacientes com F-0 e F-1, demonstrando que a resistência insulínica não se associa com piora da lesão fibrótica. Análise de regressão linear incluindo índice de massa corporal (IMC), colesterol, triglicérides, mostrou que somente o IMC foi um fator independente preditivo de resistência insulínica.

Imunoglobulina I.M. e E.V. + Nucleosídeos Análogos na Profilaxia da Recorrência de HBV pós-Transplante Hepático.

Na ausência de profilaxia, a ocorrência de recaída do HBV é de 75%%. A profilaxia incluindo Imunoglobulina e Nucleosídeos Análogos reduz a recaída a 10%. Marzano e um grupo multicêntrico italiano – ABSTRACT 701, estudaram 31 pacientes HBV positivos transplantados que receberam Imunoglobulina (HBIG®), 5.000 UI/mL/, E.V., por quatro semanas durante seis meses, ou 2160 UI, I.M., cada duas semanas por seis meses. No período seguinte de seis até o final do estudo, receberam 2.000 UI, I.M., cada duas semanas. Todos receberam núcleos(t)deos análogos. Após um ano de follow up nenhum paciente havia tido recorrência da infecção e 29 deles mantinham títulos de anti-HBs > 100 UI/mL. Os estudos de farmacocinética e análise estatística mostraram que não houve diferenças na eficácia e segurança dos que receberam 540/3mL E.V. e os que receberam 1.000 UI/mL I.M.

Sinvastatina

A provável ação da Sinvastatina em HCV ao reduzir o gradiente de pressão venosa hepática, sem efeitos deletérios sobre a hemodinâmica sistêmica, foi adicionalmente enriquecida de importância pelo grupo da Universidade de Oklahoma (Bader,FE et al.- AM J Gastroenterol, in press) que demonstraram a atividade viral in vivo contra o HCV em pacientes cirróticos não respondedores ao Interferon peguilado e Ribavirina.

Os mesmos autores, ABSTRACT 552, agora em colaboração com a Universidade de Georgetown e o NIAID verificaram ação antiviral da sinvastatina “in vitro” contra o HBV, sugerindo o potencial de eficácia e segurança dessa droga contra HBV.

Vacina contra HBV

Como o Grupo de Consenso Europeu sobre Imunização contra HBV não seria necessário revacinar após 10 anos em indivíduos vacinados ou adequadamente na infância ou adolescência. O grupo da Universidade de Niigata, Japão, coordenado por Shibasaki, ABSTRACT 668, estudou 1.31 indivíduos em 1998 e acompanhados em grupo conforme o nível de resposta anticórpica e o tempo decorrido de proteção humoral.

A soropositividade do anti-HBs após 3, 5, 7 e 10 anos foi, respectivamente, de:

Grupo H: > 1.000 mUI/mL: 100, 98.7, 89.7 e 72.2%; Grupo M: 100 a 1000 mUI/mL: 98.1, 83.4, 63.3 e 45.3%; Grupo L: 10 a 100 mUI/mL: 79.8, 61.1, 42.9 e 19.7%.  A soropositividade de 50% de anti-HBs foi de: 15.4, 9.1 e 6.2, respectivamente nos grupos H,L e M.

Os autores concluem que a diversidade de respostas individuais de anti-HBs recomenda que o tempo para receber booster de vacina deve ser precedido de testagens periódicas do título de anti-HBs pós-vacinação completa.

Em outro estudo de Locarnini et al. – ABSTRACT 698, revelou que em co-infectados com o HIV ao desenvolverem vírus mutantes aos núcleos(t)ídeos análogos (NA), ao se propagar aumentam o risco de escape imune à vacinação contra HBV.

Comentário: O primeiro trabalho de grande alcance em saúde pública levanta com primazia o consenso de que não haveria necessidade de revacinação senão em indivíduos de alto risco de contágio. Alguns autores já haviam sugerido a revacinação nessa comunidade após 10-15 anos de vacinação completa. O trabalho mostra que as respostas imunes são absolutamente individuais, e que a revacinação deve ocorrer na dependência do título de anti-HBs pós-vacinal. Fica demonstrado que é necessário revacinar grupos de alto risco de contágio em períodos de tempo indicados por dosagens periódicas dos títulos de anti-HBs.

O segundo trabalho traz mais preocupações com os mutantes-drogas induzidas, e que merece uma reflexão sobre o futuro dos esquemas de tratamento.

HBV Oculto

Dois trabalhos chamaram a atenção sobre o HBV oculto.  Assim, Wong et al. (Universidade de Hong-Kong), ABSTRACT 672, utilizando PCR em doadores de sangue nessa região encontraram por essa metodologia 0,11% de HBV oculto.

Já De Mitri et al. (Universidade de Bolonha, Itália), ABSTRACT 557, estudando o HBV em tecido hepático de co-infectados pelo HIV verificaram baixa heterogeneidade e ausência de divergências genômicas entre o HBV evidente e o oculto, sugerindo que o HBV oculto é estável geneticamente e mantém silenciosamente o potencial patogênico.

Progressão da Doença em Portadores do HBV com ALT Normal

Chen (Universidade de Taiwan) et al.-ABSTRACT 644- fazendo um update do Estudo REVEAL, avaliaram por 12 anos em média a evolução clínica de 2.097 pacientes portadores assintomáticos “inativos” com ALT persistentemente normal. Utilizaram como a dosagem do DNA/HBV como parâmetro de piora associado às complicações observadas. A incidência de complicações por 100.000 pessoas / ano foram:

  HBC Cirrose HCC Morte Relacionada ao Fígado 
AgHBe+ (≥10 4 cópias/mL) 3089 3265 3005   24,933
AgHBe (≥104 cópias / mL) 2017 2728 3928 14,548
AgHBe - (inferior a 10, 4  cópias/mL) 842 912 2826 5932

Interferon Peguilado (INF-Peg)

Dos trabalhos apresentados com INF-Peg merecem de minha parte interesse:

Marcelin, coordenando um estudo multicêntrico para tratamento de pacientes AgHBe negativos com Interferon peguilado alfa 2 a + placebo (177 pacientes), Interferon peguilado alfa 2 a + Lamivudina (179) versus Lamivudina em monoterapia (181) por 48 semanas. Foram acompanhados agora por quatro anos. Os que receberam Interferon Peguilado alfa 2 a negativaram o DNA sérico em 24% deles. A ALT normalizou em 27% contra 16% dos que não receberam INF-Peg. Houve 11% de soroconversão do AgHBs em anti-HBs (clearence viral) contra 2% dos que não receberam INF-Peg. Os autores sugerem que o INF-Peg deva ser a terapêutica de primeira escolha em pacientes AgHBs negativos.

Entretanto, Zu et al. em estudo aberto multicêntrico na China com INF-PEG 2 a em pacientes HBV AgHBe positivos por 48 semanas -ABSTRACT 712 – não relatam a soroconversão de AgHBs.

Com metodologia semelhante Brunetto (Universidade de Pisa) e um grupo multicêntrico – ABSTRACT 682- avaliaram após três anos, encontrando o clearence viral (soroconversão do AgHBs) em 8% dos que receberam INF-Peg 2 a com ou sem Lamivudina, contra nenhum paciente que recebeu somente Lamivudina.

Os mesmos autores-ABSTRACT 683- avaliaram com o mesmo material a importância da redução do AgHBs como valor preditivo de resposta ao INF-Peg 2 a.

Ainda nesse sentido, Chen et al. (Universidade de Guangzhou, China)-ABSTRACT 690- demonstraram dois padrões de alterações do AgHBs de acordo com o genótipo do HBV e nível do AgHBs baseline (genótipo B > C) apesar da perda do DNA sérico precoce e tardio com Lamivudina e a rara ocorrência da perda do AgHBs em terapia de longa duração.

Jang et al. (Universidade de Seul, Coréia) – ABSTRACT 691- avaliaram em 336 pacientes cirróticos HBV positivos quanto a fatores de piora clínica e/ou laboratorial (ascite, varizes esofagianas, encefalopatia hepática, bilirrubinas, tempo de protrombina, ALT, nível de albumina e carga viral) durante 10 anos. Compararam os resultados em associação com o tratamento incluindo INF-PEG com ou sem Lamivudina, e somente Lamivudina. Não houve diferenças quanto à resposta viral, mas fortemente com a normalização da ALT.

Huang et al. em estudo multicêntrico na China – ABSTRACT 654- extraindo DNA e RNA do HBV sérico em 10 pacientes tratados com núcleos(t)ídeo análogo e seis com terapia seqüencial Lamivudina 936 semanas seguido por Interferon por mais 36 semanas. O RNA foi indetectável antes do tratamento com monoterapia em oito pacientes e em quatro pacientes com terapia seqüencial. Entre esses dois grupos, o DNA do HBV pré-tratamento e o tempo de duração do tratamento foram comparáveis. Entretanto, o RNA/HBV foi detectado somente em somente um paciente pós-tratamento sob monoterapia e em todos os com terapia seqüencial. Os autores concluem que o Interferon inibe o RNA detectado durante a terapia com Lamivudina.

Comentário: Em que pese as dificuldades de tratamento com os Interferons peguilados, seus efeitos colaterais severos e a má resposta aos pacientes AgHBe positivos, a terapia de primeira escolha para pacientes AgHBe negativos para ser agora bem sugerida pelos estudos referidos, quer pelo tempo limitado de tratamento (48 semanas), quer pela maior possibilidade de alcançar o clearence viral (soroconversão do AgHBs) que é efetivamente o objetivo terapêutico maior.

Parece-me que a utilização de antivirais deveria ser indicada para pacientes AgHBe positivos, não respondedores ou intolerantes ao INF-Peg.

Os estudos de Bruneto et al., e de Chen et al., introduziram um parâmetro ainda não bem utilizado como preditivo de resposta ao Interferon, que pode vir a ter importante utilidade na prática clínica e em futuros protocolos de pesquisa, ainda que mereça melhor avaliação.

O estudo de Jang et al. é interessante, mas contraditório. Os próprios autores comentaram que o achado da redução de ALT ser superior à resposta virológica como preditivo de menor complicação da cirrose em HBV é surpreendente. Como estudo isolado necessita de validação posterior para uso na prática clínica.

O estudo de Huang et al. traz uma importante observação para a terapêutica futura da HBV crônica.

Lamivudina (LAM)

Van Bömmel et al. num estudo multicêntrico na Alemanha – ABSTRACT 709- estudaram o DNA/HBV baseline e o tempo de supressão em 293 pacientes HBV crônicos tratados com LAM e/ou LAM+INF. Verificaram que o desenvolvimento de resistência foi diretamente proporcional ao menor nível de DNA pré-tratamento e a sua supressão nos primeiros seis meses de tratamento. Não encontraram correlação da resistência anti-LAM com outros fatores virais (genótipo, AgHBe) ou do hospedeiro (sexo, idade, índice de massa corporal, nível de ALT).

Comentário: A LAM ainda é utilizada em muitos países, inclusive na rede pública brasileira, como droga de primeira escolha pelo baixo custo, segurança, ainda que apresente cerca de 70 % de resistência genômica após cinco anos de tratamento, rara supressão do AgHBs mesmo a longo prazo. Tal fato tem motivado a busca de novos antivirais e não suplantou o INF como droga de escolha.

Após a necessária reprodutibilidade dos resultados alcançados pelo grupo alemão, a introdução da LAM em esquemas terapêuticos poderá fornecer ao clínico a orientação de considerar a baixa viremia pré-tratamento como liberação do uso da droga e a resposta após seis meses (negativação do DNA/HBV) como fator preditivo de segurança contra resistência genômica.

Adefovir (ADV)

Dois trabalhos sobre o ADV revelam uma ação imunomoduladora da droga.

Jiang et al. (Universidade de Jilin, China) – ABSTRACT 562- apresentaram evidências de que o tratamento reconstitui o sistema imune de maneira ampla estimulando citoquinas expressas pela resposta Th1 assim como Th2. Os autores sugerem que a dosagem de citoquinas poderiam ser marcadores de eficácia para uso clínico. Wirth et al. (Universidade de Essen, Alemanha) – ABSTRACT 575 – apresentaram resultados que sugerem uma estimulação da produção de interferon alfa. Os autores concluem que o ADF teria além da ação antiviral também capacidade imunomoduladora.

Castel et al. (Universidade de Montreal, Canadá) – ABSTRACT 684 -

Mostraram que a carga viral na semana 48 maior que 6 logs10 copias/mL e monoterapia com ADV estão associados a maior risco de resistência ao ADV em pacientes LAM-resistentes. Os autores sugerem que o ADV seja introduzido rapidamente, tão logo surjam indícios de resistência terapêutica com LAM  em monoterapia.

Entecavir (ETV)

Foram apresentados os resultados preliminares de três grandes clinical trials internacionais sobre eficácia e segurança do ETV, os quais o Brasil participa em vários centros de pesquisa do País. Os trabalhos apresentados no EASL-2008 se referem aos resultados multicêntricos dos grupos da China, Japão e Filipinas.

Yao et al. (Universidade de Shangai, China) – ABSTRACT 714 - relataram os resultados de um dos estudos desenvolvidos em centros chineses de pesquisa. Foram incluídos num estudo coorte (Estudos ETV-023 e ETV-050) 160 pacientes chineses, AgHBe positivos e negativos, naïves de NA, derivados de outros protocolos duplo-cego com placebo, os quais foram seguidos por três anos de terapia continuada com 1 mg/dia de ETV. O grupo foi composto de a) pacientes não respondedores virológicos após 52 semanas; b) pacientes que não tinham resposta consolidada após 96 semanas de terapia; c) pacientes que tiveram um “breakthrough” durante no ano dois do tratamento; d) pacientes que tiveram uma interrupção de tratamento com menos de 35 dias. Foram avaliados na semana 144. EA redução de DNA < 300 cópias/mL ocorreu em 89% dos pacientes; normalização da ALT em 86% dos pacientes; a perda do AgHBe em 20% dos pacientes e soroconversão em 8% dos pacientes.

O mesmo grupo de pesquisadores chineses – ABSTRACT 715 – desenvolveram estudo coorte (Estudos ETV 056 e ETV 050) com 128 pacientes que tinham falhado à terapêutica com LAM que completaram pelo menos 36 semanas do estudo ETV-056 e foram envolvidos no ETV-050 agora tratados com 1 mg/dia de ETV e acompanhados por três anos. Em 98% dentre todos os pacientes com falha prévia à LAM tiveram redução do DNA < 300 cópias/mL e 65% tiveram normalização da ALT.

Mochida et al. (Universidade de Saitama, Japão) – ABSTRACT 703 – relataram os resultados de um dos estudos desenvolvidos em centros japoneses de pesquisa. Foram incluídos num estudo coorte (Estudo ETV-060) pacientes provenientes de estudos de fase II de ETV (Estudos ETV-047 e ETV-053) após completarem 24 e 52 semanas de tratamento com 0,5 mg/dia foram avaliados quanto à eficácia. Segurança e resistência após três anos de observação. A redução de DNA < 400 cópias/mL aumentou nos pacientes do ETV-047 que haviam sido tratados por 24 semanas de 44% para 80% após continuação do tratamento por pelo menos 96 semanas. Os pacientes do ETV-053 que haviam sido tratados por 52 semanas aumentaram de 68% para 85%. O ETV continua mostrando uma alta barreira genômica de resistência em torno de 1,7% após três anos de tratamento.

Comentário: O Entecavir continua a mostrar alta barreira de resistência genômica frente aos demais NA. Os resultados dos estudos internacionais (nosso Grupo está também participando) agora relatando resultados parciais asiáticos que confirmam a alta eficácia e rápida ação do ETV em redução do DNA viral, tornando o medicamento indispensável para substituir NA resistentes e, a meu juízo de valor, até para iniciar a terapêutica em pacientes monoinfectados AgHBe positivos, em situações clínicas de resgate rápido, ou em pacientes AgHBe negativos não respondedores ao Interferon.

 

 
 
 
 
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