TRATAMENTOS MÉDICOS
O termo hepatite significa a
inflamação do fígado. Existem várias tipos de hepatites, sendo a mais comum
as causadas por vírus que atingem preferencialmente o fígado e são
contagiosas.
Os tipos de hepatites virais, até agora
conhecidos e classificados pelas letras do alfabeto, são a hepatite A,
a hepatite B e a hepatite C,
consideradas as mais sérias, sendo que as hepatites D,
G e TT têm pequena importância em nosso meio e a hepatite E torna-se preocupante para gestantes, porque pode causar o aborto.
É possível que outros vírus ainda sejam descobertos.
Nem sempre a hepatite viral apresenta
sintomas, principalmente a do tipo C, que é assintomática em 95% dos casos.
Porém em fase aguda, a hepatite viral pode manifestar-se com mal estar geral,
perda do apetite, escurecimento da urina e coloração amarela da pele e dos
olhos. Algumas vezes surge febre variável, dor abdominal, vômitos repetidos e
coceira no corpo. Em muitas pessoas, principalmente entre as crianças, esses
sintomas são leves e passageiros,
podendo passar por uma gripe ou outro distúrbio digestivo, o que dificulta um
diagnóstico preciso. Exames laboratoriais que apuram alterações nas
transaminases (enzimas do sangue chamadas ALT/TGP e AST/TGO), podem sinalizar
uma infecção ou inflamação e, caso persista por mais de 6 meses,
essas alterações podem caracterizar uma forma crônica de hepatite. Portanto
atenção! As hepatites geralmente são silenciosas e não causam sintomas.
Uma vez que a infecção pelo vírus C foi constatada, o portador deverá manter a calma, não ingerir nenhum tipo de bebida alcoólica e procurar um médico especialista em infectologia ou gastroenterologia ou ainda, uma unidade de saúde, que seja referência em hepatites virais. É importante ressaltar que é muito raro que uma hepatite viral tenha uma evolução tão rápida que possa ser considerada fulminante, porém é necessário o início imediato do acompanhamento, que pode até não ser medicamentoso, porém que indica o monitoramento médico como uma das principais terapêuticas, quando será feito um levantamento dos antecedentes epidemiológicos e clínicos do paciente para, a partir daí, iniciar a realização de exames de sangue (provas da função hepática), que vão refletir como está o funcionamento do fígado. Outros exames de sangue, por tecnologia moderna de biologia molecular, permitirão uma confirmação definitiva da infecção pelo vírus VHC. Além dessa avaliação laboratorial, serão realizados outros exames como ultra-sonografia e endoscopia, que irão fornecer dados para a interpretação da extensão do problema. Normalmente, no final dessa etapa de avaliação, chamada de pré-tratamento, é solicitada a biópsia hepática, exame em que um fragmento do fígado será examinado pelo patologista, que permitirá indicar uma eventual lesão hepática. Esse procedimento é relativamente simples e completa os dados que o médico precisa para fazer um diagnóstico completo da doença e do respectivo estágio de evolução, para a partir desse momento, traçar um plano de tratamento, com o uso de drogas que tentarão inibir e eliminar o vírus ou então adotar medidas que visarão evitar maiores complicações decorrentes de uma enfermidade em estágio mais avançado.
Os consensos do National Institute of Health (NHI,2002) e da Associação Européia para Estudo das Doenças do Fígado (EASL, 1999) indicam com critério mínimo para tratamento da hepatite crônica C, os seguintes parâmetros:
1. Transaminases elevadas por no mínimo seis meses;
2. VHC RNA detectável no soro;
3. Doença hepática compensada;
4. Abstinência de drogas e álcool;
5. Biópsia hepática com algum grau de doença;
6. Paciente aderente ao tratamento;
7. Ausência de contra-indicações à terapia.
Existe a possibilidade do portador de hepatite C também ser portador do vírus do HIV, o que traz um agravante no tratamento da doença. Para possibilitar um tratamento padronizado foram elaboradas em 2002 as Recomendações para Tratamento da Co-infecção entre HIV e Hepatites Virais pelo Comitê Assessor para Co-Infecção entre HIV e Hepatites Virais, do Ministério da Saúde.
O tratamento da hepatite C convencionalmente, tem sido realizado com a utilização do interferon alfa recombinante, conhecido pela sigla de IFN-a na dosagem de 3 milhões de unidades, 3 vezes por semana na forma de injeção sob a pele ( via subcutânea). Este procedimento possui eficácia limitada na erradicação do vírus da hepatite C (VHC), com êxito limitado entre 10 e 20% de casos. No entanto, foram obtidos muito conhecimentos por parte dos pesquisadores a partir dessas experiências e que serviram de base para melhoria das condições de tratamento e resposta virológica.
O sistema interferon recebe esse nome porque compreende um grupo de proteínas secretadas por células em resposta a estímulos virais, ativando o sistema imunológico. O medicamento IFN-a é uma reprodução sintética do interferon produzido naturalmente e foi autorizado em 1986 pelo FDA para inicialmente tratar leucemia e a seguir a hepatite B, para a qual possui um índice de êxito variando de 30 a 40%.
A resposta do organismo ao tratamento da hepatite C com o que pode ser considerado como um êxito corresponde à normalização das transaminases durante o tratamento e ao desaparecimento do vírus da hepatite C (VHC RNA) do soro pelo método do PCR qualitativo também durante o mesmo. A manutenção do desaparecimento do vírus por no mínimo seis meses após a interrupção do tratamento é considerada como uma resposta sustentada. Já foi demonstrado que 95% dos pacientes que se tornam negativos para o VHC RNA após o tratamento permanecem nessa situação por períodos de até cinco anos, com melhora histológica.
Algumas pesquisas tem mostrado que o interferon também pode melhorar as funções do fígado, diminuindo a fibrose, mesmo que após o tratamento o vírus não tenha sido eliminado.Para as pessoas com hepatite C crônica, o tratamento normal recomendado, dependendo do genótipo do vírus, carga viral e do estágio da fibrose pode durar de seis a dezoito meses, se o paciente der sinais de estar respondendo. Na altura da oitava semana, o médico saberá se o tratamento está funcionando; se não estiver, o tratamento é interrompido.
O consenso atual entre os médicos (o qual pode variar
em função de cada caso e da avaliação médica) é de somente tratar com interferon os pacientes que tenham o PCR positivo, as transaminases acima do
dobro dos valores considerados normais, confirmadas em três ou quatro exames
no decorrer de quatro a seis meses, e um resultado de biópsia
com grau de fibrose dois ou superior.
O tratamento somente poderá ser feito após todos os exames clínicos,
laboratoriais e físicos, necessários para verificar a tolerância pelo
paciente ao interferon e se houver associação, à Ribavirina. Não estando na situação acima,
recomenda-se tentar outros tratamentos, assim como manter um permanente
acompanhamento médico até se atingir os valores de consenso, quando então
deverá iniciar-se o mesmo.
Algumas pessoas não podem utilizar o tratamento com IFN-a; pacientes com hepatite auto-imune, hepatites crônicas B ou C e com fluido (ascite) no abdômen, com sangramento nas veias dilatadas do esôfago ou com confusão mental (encefalopatia) só devem ser tratados clinicamente. Outros, para os quais não é recomendado o tratamento são pacientes com problemas de tiróide, no coração, pulmão ou doença nos rins, infecções, ou pessoas que receberam transplante de órgãos (exceto de fígado) e estão tomando medicamentos anti-rejeição, bem como pacientes em estado de depressão ou com uma história de tentativas de suicídio. O interferon não deve ser dado a mulheres grávidas, nem para o pai planejando ter filhos; pacientes com abuso de álcool ou drogas não devem submeter-se a essa terapia.
Os efeitos colaterais relacionados
ao Interferon são: sintomas gripais (astenia, cefaléia, dores musculares), fadiga intensa,
insônia, depressão,
baixa dos glóbulos sangüíneos, dores de articulações, disfunção
da tiróide, hipertrigliceridemia e outras alterações neuropsiquiátricas, diferentes em
cada paciente. Alguns pacientes apresentam ainda retinopatia,
alterações auditivas e gastrointestinais, enquanto outros não são acometidos de nenhum efeito colateral.
A maior parte dos doentes consegue completar o tratamento, porém em alguns
casos é necessário a redução das dosagens ou a sua descontinuidade.
As análises dos estudos mostram a existência de fatores preditivos de resposta sustentada, associados ao hospedeiro e ao próprio vírus. O mais importante fator preditivo de resposta parece ser o genótipo, pois pacientes com genótipo 2 ou 3 apresentam excelente resposta à terapia combinada (próxima de 60%), contra 30% daqueles com genótipo 1b. Portanto, a determinação do genótipo é importante para predizer a resposta, bem como para determinar o tempo de tratamento. A carga viral tem valor relativo, pois sua importância restringe-se ao genótipo 1, enquanto os fatores grau de fibrose, idade e valor da gamaglutamil-transpeptidase assumem importância menor.
Os não respondedores à terapia unicamente com interferon IFN-a podem ter melhores chances de eliminar o vírus utilizando a associação interferon + Ribavirina (IFN-a+RBV). Os estudos mostram que o tratamento feito desta maneira aos não respondedores atinge valores de êxito próximos a 20%; os pacientes com doença recidivante (que retornou após ter negativado) tem tido resposta de êxito de até 50%.
Pacientes não respondedores ao tratamento unicamente com interferon ou associado à Ribavirina tem sido tratados com um interferon de consenso denominado Infergen (Interferon alfacon-1), que é um interferon gerado pela bioengenharia e é uma seqüência consensual de subtipos de interferon-alfa. Parte-se do pressuposto que se as propriedades naturais dos diversos interferons-alfa forem somadas, sua ação no combate ao vírus será mais eficaz do que agindo sozinho.
Este tipo de interferon também tem se mostrado promissor, conseguindo ampliar o leque de respostas ao tratamento, principalmente quando associado à Ribavirina. Pacientes tem sido tratados com diferentes protocolos,utilizando dosagens de 9 mcg ou 15 mcg e apresentados resultados animadores, com elevado índice de normalização da ALT e negativação do vírus.
O perfil de efeitos colaterais demonstrado pelo medicamento é muito similar ao mostrado pelo IFN-a, ou seja: sintomas gripais (astenia, cefaléia, dores musculares), fadiga intensa, insônia, depressão, baixa dos glóbulos sangüíneos, dores de articulações, disfunção da tiróide, hipertrigliceridemia e outras alterações neuropsiquiátricas; as restrições ao uso do medicamento também se mostram similares àquelas geradas pelo IFN-a.
Uma das grandes esperanças no tratamento da Hepatite C recai sob uma nova forma de apresentação do interferon, chamado interferon peguilado. O processo de produzir esta nova forma de interferon consiste em unir uma molécula do mesmo a uma substância sintética, o polietilenoglicol, cuja sigla é conhecida como PEG. O PEG envolve a molécula de interferon, fazendo com que o organismo não reconheça esse interferon como um agente estranho; graças a essa barreira, todo o processo que ocorre dentro do organismo, desde o momento em que o medicamento foi injetado até sua eliminação, fica mais lento, fazendo com que o interferon permaneça mais tempo agindo antes de ser eliminado.
Dessa maneira, há maior tempo de contato entre ele e o vírus; por isso o interferon peguilado tem uma ação mais eficaz na redução da multiplicação do vírus. Pesquisas dos laboratórios fabricantes tem mostrado que as moléculas de interferon peguilado podem ter diferentes tamanhos, peso e eficácia e aparentemente as moléculas de maior tamanho parecem agir bem melhor sobre o efeito de supressão do vírus.
Uma das grandes vantagens do interferon peguilado é a melhoria de qualidade de vida do paciente, no que diz respeito à utilização do medicamento, uma vez que o mesmo é utilizado em dose única semanal, ao contrário do interferon convencional, que deve ser injetado em três doses semanais. Isto implica numa diminuição dos efeitos colaterais que o remédio possui.
O tratamento consiste da associação do interferon peguilado + ribavirina e as pesquisas tem demonstrado que o medicamento possui uma resposta virológica de aproximadamente 56%, o que representa uma grande melhora em relação ao tratamento do interferon convencional + ribavirina.
O medicamento interferon peguilado já teve seu uso regulamentado nos Estados Unidos, através do FDA, órgão federal que cuida de medicamentos e no Brasil já está autorizada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária a comercialização do interferon peguilado de dois fabricantes, respectivamente Schering e Roche.
Os resultados obtidos em pesquisa do medicamento no Brasil tem demonstrado valores bem animadores, o que está fazendo com que a classe médica passe a olhar protocolo interferon peguilado + ribavirina como uma maneira mais eficiente de conseguir uma negativação do vírus mais rapidamente. Infelizmente, este tipo de protocolo embora tenha sido adotado adotado recentemente pelo Ministério da Saúde, ainda não contempla a grande parcela dos portadores de Hepatite C do nosso país. Veja mais sobre o assunto clicando aqui.
Os maiores benefícios aparecem em pacientes com genótipo 1; os genótipos 2 e 3 possuem uma boa resposta com o interferon convencional, o qual deverá continuar como a primeira opção de tratamento.Os efeitos colaterais são similares, porem como a aplicação é semanal, somente no primeiro ou segundo dia é que os mesmos são sentidos com maior intensidade, permitindo ao paciente um melhor estado físico nos dias seguintes. Isto resulta em uma melhor disposição para continuar o tratamento até o final do prazo, o que foi comprovado durante estudos.
As restrições ao uso do medicamento também se mostram similares àquelas geradas pelo IFN-a. Vale ressaltar que o índice daqueles que abandonam o tratamento por graves efeitos secundários é igual àqueles com o interferon convencional, ou seja, 12% dos tratados.
A InterMune, Inc. anunciou que iniciou em Janeiro de 2003 um estudo em fase I para avaliar o PEG-Alfacon, a versão peguilada do Infergen ® (Interferon alfacon-1), como um novo tratamento potencial para o vírus da hepatite C (VHC). A InterMune comercializa regularmente o Infergen, um interferon de bio-engenharia alfa 1, citado acima, para o tratamento de pacientes com hepatite crônica C. A peguilação é uma tecnologia projetada para modificar medicamentos com a finalidade de diminuir a freqüência de ingestão e com isso possivelmente aumentar a eficácia do medicamento e a sua segurança.
A
fase I do estudo, envolverá aproximadamente 40 voluntários; o estudo está
estipulado para: i) avaliar as características farmocinéticas e farmodinâmicas
do PEG-Alfacon; ii) determinar a máxima dose tolerável para esta nova entidade
química; iii) avaliar sua segurança. O estudo está sendo conduzido por um
centro especializado em análises farmocinéticas e não há previsão de sua
conclusão.
O medicamento Ribavirina citado várias vezes acima tem sido largamente empregado em conjunto com as diversas formas de apresentação do interferon e mostra uma grande eficácia no combate à doença; algumas pesquisas no entanto indicam que o emprego isolado da Ribavirina oferece por si só um efeito contra o VHC, porém não elimina o vírus.
O medicamento possui alguns efeitos colaterais e o seu uso deve ser bem monitorado; em alguns pacientes foram constatados hemólise, hiperbilirrubinemia indireta, reticulocitose, hiperuricemia, conjuntivite, problemas de pele e anemia (agravando funções cardíacas e pulmonares); também foram constatados teratogênese e carcinogênese em animais, não tendo sido verificados estes efeitos em seres humanos. A Schering-Plough anunciou para 2004 o lançamento comercial nos Estados Unidos do REBETOL LIQUIDO (Ribavirina liquida) para uso pediátrico, aprovado pelo FDA, para tratamento de crianças a partir de três anos de idade. Deve ser lembrado que o tratamento em crianças só deve ser indicado naqueles casos em que o dano hepático se encontra avançando e colocando em risco o paciente.
Muitas vezes os pacientes tratados com os medicamentos citados acima não respondem ao tratamento, não erradicando o vírus; isto no entanto não significa que não houve benefícios ao mesmo. Estudos tem demonstrado que durante o tratamento existe normalmente o bloqueio da progressão da fibrose e por conseqüência a possível progressão para cirrose ou ainda a incidência de suas complicações, incluindo o carcinoma hepatocelular.
Um novo medicamento, análogo a Ribavirina, porem sem os efeitos colaterais apresentados por esta, como a anemia, acaba de entrar na ultima fase de testes em seres humanos, a chamada fase 2. Com o nome de VIRAMIDINE a empresa Valeant Pharmaceuticals acaba de anunciar o inicio da ultima fase da pesquisa, a qual inclui três estudos em 80 centros médicos e mais de 3.000 pacientes. Estes testes irão comparar o efeito e as reações do VIRADAMINE comparando-a com pacientes tratados com RIBAVIRINA. Os pacientes receberam o tratamento com interferon peguilado. O lançamento comercial do medicamento está previsto para 2005 ou 2006.
Existem opções adicionais para tratamento da hepatite C aos pacientes que não respondem ou não podem tratar-se com os medicamentos citados aqui. Uma das opções é a redução dos depósitos corpóreos de ferro; já esta cientificamente comprovado que o ferro é um elemento que favorece a replicação de virtualmente todos os organismos, inclusive os vírus, no corpo humano. Pacientes com infecções e outras condições inflamatórias, com baixo nível de ferro no sangue obtém melhor efeito do interleukin-1, um importante redutor das inflamações.
Atualmente os efeitos da hipoferremia estão comprovados em infecções
por bactérias e por fungos e evidenciam resultados similares nas infecções
viróticas. A relação entre o nível de ferro no sangue e a hepatite foi relatada
por Blumberg B.S. e seu grupo de estudos, onde foram estudados por mais
de 15 anos casos de hepatite B nos quais a infecção regrediu
espontaneamente ao baixarem os níveis de ferro.
Aumento nos níveis de ferro, ferritina e saturação transferrina tem sido notada com freqüência em pacientes com hepatite C crônica os quais ao serem tratados com Interferon tem pequena resposta ao tratamento. Por exemplo, em 9 grupos de estudo diferentes, estudando 434 pacientes, aqueles em que os níveis de ferro eram baixos responderam positivamente ao tratamento.
Alguns estudos tem mostrado também a utilização da timosina-a no tratamento da hepatite C; este produto é obtido da glândula timo. O timo é uma glândula localizada no peito, entre a garganta e o estômago, e atua sobre o sistema imunológico e o sistema de defesa do organismo, sendo que a timosina é obtida a partir do gado. Os estudos tem demonstrado que a associação da mesma ao interferon-a e à ribavirina tem ampliado os efeitos imunomoduladores dos mesmos.
Tem
sido citada com alguma freqüência na literatura o uso da Amantadina, que é uma droga comumente usada no tratamento da doença de
Parkinson, e para a profilaxia e tratamento de doenças causados pelo vírus
1 da gripe. Estudos na observação de prevenção à replicação dos vírus
tem sido realizados recentemente em pacientes com hepatite C, e os resultados ainda estão
sendo avaliados.
Trinta por cento dos pacientes demonstraram uma resposta a terapia com
normalização das Transaminases. Quarenta por cento dos pacientes alcançaram
uma resposta parcial (definida como uma redução maior que 50%), e 30%
não responderam a terapia da Amantadina. Em nenhum dos casos o vírus foi negativado.
Uma nova droga está sendo desenvolvida pela Maxim Pharmaceuticals para tratamento da hepatite C; trata-se da droga Maxamine, um hestamínico dihidroclorídrico, que tem apresentado resultados promissores quando utilizada como monoterapia ou associada ao interferon-a com a Ribavirina. Foi apresentado o efeito inibidor da oxidação que provoca a histamina, mostrando que a redução ou eliminação dos radicais livres retarda e até pode deter o avanço do dano provocado no fígado. O estudo, feito inicialmente em ratos, já esta sendo testado em pequenos grupos de seres humanos para se determinar a dosagem ideal. O estudo se encontra finalizando a fase 2 da pesquisa e entrando na fase final, a fase 3.Novos estudos estão sendo desenvolvidos para a utilização conjunta da Maxamine + Ribavirina + interferon peguilado. Os únicos dados referentes aos efeitos colaterais do medicamento que possuímos são: estado febril, calor, dor de cabeça, pressão baixa e alterações no batimento cardíaco em alguns pacientes.
Outra
droga que poderá ajudar no tratamento da hepatite C é um inibidor de protease,
que bloqueia a reprodução do vírus e que está sendo desenvolvida pela
Boehringer-Ingehelm; trata-se do BILN 2061, o qual bloqueia uma específica
enzima viral, que é essencial para o vírus copiar-se e se espalhar. Atualmente
estão sendo desenvolvidos testes em pacientes, os quais tem apresentado
redução rápida de carga viral, porém é necessário dar continuidade a
testes complementares para medir os efeitos colaterais.Não se sabe ainda sobre
o desenvolvimento de resistência do vírus ao novo medicamento, mas isso deve
ser levado em conta, devido à rápida mutação do mesmo. Uma nova apresentação sobre o inibidor de proteases foi feita pela
equipe do DR. E Herrmann, no Abstract 67.
Nesta fase da pesquisa está se procurando a dosagem ideal e se observando
prováveis efeitos colaterais. Foram tratados 51 pacientes infectados com o
genótipo 1, com e sem cirroses e foi observado, em todos os pacientes a
diminuição total da carga viral nos primeiros dois ou três dias de tratamento.
Os pacientes, divididos em dois grupos, receberam uma cápsula diária, de 25,
200 ou de 500 mg. Os tratados com doses de 200 ou 500 mg apresentaram remissão
total da carga viral.
Os inibidores de proteases são uma grande esperança para o
tratamento da hepatite C. Um comprimido por dia pode eliminar a carga viral
em 48 horas. Porem, o inibidor de protease não cura a hepatite C, simplesmente
reduz a carga viral a zero e quando se interrompe a dosagem do medicamento a carga viral
volta a seu valor anterior em apenas sete dias.
O grande beneficio será que uma vez zerada a carga viral o tratamento com
interferon e ribavirina terá um efeito aparentemente melhorado.
Acredita-se que a resposta ao tratamento será de praticamente 100% nos caso dos infectados
com os genótipos 2 e 3 e de até 80% no genótipo 1.
Também, se estima, que a administração do interferon e da ribavirina poderá ser
feita por um período de tempo bem menor que o atual.
A Schering-Plough acaba de divulgar os primeiros resultados do ensaio clinico utilizando o inibidor de proteases de nome Boceprevir no tratamento da hepatite C; o estudo compreende o tratamento de aproximadamente 800 pacientes com diversas características e esquemas de tratamento, incluindo o Interferon Peguilado associado com a Ribavirina.
O resultado é bem animador pois os percentuais de negativação encontrados na semana 12 de tratamento foram muito superiores aos encontrados atualmente, levando a crer que o final do estudo poderá gerar uma boa notícia aos portadores. Os grupos testados apresentaram respectivamente 70%, 79% e 54 % de pacientes totalmente indetectáveis.
O medicamento ainda não se encontra a venda em nenhuma país. Estes estudos são resultados das fases avançadas (fase II) das pesquisas.
Uma notícia promissora informa que a empresa Innogenetics se encontra na fase 2 do desenvolvimento de uma vacina para o tratamento da hepatite C, conseguindo até o momento resultados encorajadores para a progressão da pesquisa. Esta fase da pesquisa, iniciada em 1991, indica que dos pacientes participantes do estudo, 80% permaneceram estáveis em relação à progressão da fibroses ou tiveram algum grau de regressão. Novos resultados deverão ser divulgados porém a indicação é de que a vacina não é preventiva e sim de tratamento das pessoas atualmente contaminadas, que utiliza parte dos principais sub-tipos de vírus existentes na hepatite C. Ainda não há previsão de comercialização do produto.
Estes tratamentos médicos aumentam a possibilidade do portador de hepatite C conseguir negativar o VHC ou pelo menos mantê-lo a níveis controlados. Isto aumenta a qualidade de vida do paciente, contribuindo para sua normalização.Temos esperança de que novos medicamentos estejam em nossas mãos brevemente, bem como os programas assistenciais públicos comecem a funcionar e que a sociedade se conscientize de que a prevenção é o melhor remédio.
Fontes Bibliográficas:
Evaldo Stanislau A. de Araújo - Correlação Clínico Patológica da Quantificação do RNA do VHC
Adávio de Oliveira e Silva/Laboratório Pizarro - Tratamento da Hepatite C e de suas formas evolutivas
Henrique Sérgio Moraes Coelho - Tratamento da Hepatite crônica C: Sociedade Gastroenterologia R. Janeiro
Recomendações da American Medical Association
Sociedade Brasileira de Hepatologia/Ucifarma - Hepatite C
Carlos Varaldo - Convivendo com a Hepatite C
ROCHE - Brasil - O que você precisa saber sobre hepatites